CDK 4/6 inhibitörleri REAMPLA – VALAMOR Etki Mekanizması

•Günümüzde hücre döngüsü, farklı fazların (G1, S, G2, M) düzenli bir ilerlemesi olarak görülmektedir. Bu süreçlerin düzenlenmesinde çeşitli siklin / CDK kombinasyonları gereklidir. Kanıtlar, siklin D1: CDK4 / 6 ekseninin düzensizliğinin meme kanserinde rol oynadığını ve bazı tümörlerin siklin D1’i aşırı eksprese ettiğini göstermektedir. Ek olarak, normal meme bezi gelişimi için gerekli olmasa da, Fare modellerinde meme kanserinin başlaması için CDK4 ve siklin D1 gereklidir, bu da CDK4 inhibisyonunun sağlıklı dokuları korurken, meme kanseri hücrelerini inhibe edebileceğini gösterir.

•Bu veriler, kanserlerde siklin D1: CDK4 / 6 ekseninin farmakolojik inhibisyonunun hem etkili hem de nispeten toksik olmayan olabileceğini düşündürmektedir ve bu konuda çalışmaların yapılmasının gerekliliğini ortaya koymuştur. •Çok sayıda CDK ve sikline rağmen, sadece birkaçı meme kanseri patogenezinde güçlü bir rol oynamaktadır.. Yeni sentezlenen siklin D1, CDK4 / CDK6 ile aktive edici kompleksler oluşturmaya devam eder ve RB proteininin forforilasyonunu başlatır. Bu progresyon ile cyclin D1:CDK4/6 kompleksi RB’un üzerindeki çoğalma baskısını kaldırır.

•Meme kanseri bağlamında ise, hem steroid hem de peptit büyüme faktörleri siklin D / CDK 4 / 6 aktivasyonu yoluyla hücrelerin çoğalmasını uyarır. Bu olayın sonucunda retinoblastom proteini(Prb) hiperfosforile olur ve E2F ilişkili hücre S fazına giriş yapar. .   CDK4 / 6’nın küçük molekül kinaz inhibitörleri, bir G1 tutuşmasını indükleyen ve proliferasyonu önleyen pRb’nin hiperfosforilasyonunu engellemeyi amaçlar. CDK 4/6 nın küçük molekül kinaz ihhibitörleri, RB’un hiperfosforilasyonunu engelleyerek, hücrenin G1 de tutulmasını sağlar.

•Panselektif CDK inhibitörlü   , olan flavopridol ile yapılan çalışmalar başarılı sonuca ulaşmamıştır. •Selektif inhibitör olan CDK4/6 inhibitörleri ( palbociclib, ribociclib, and abemaciclib) ile yapılan çalışmalar sonucunda FDA bu molekülleri nüks ve ileri evre meme ca hastalarında kullanımını onayladı.

•PALOMA -2 faz 3 çalışmasında palbosiklib (REAMPLA ) +letrozele karşı sadece letrozole ile kıyaslandığında yaklaşık %10 yanıt artışı ve 10 ay PFS (hastalık ilerlemesiz süre) artşısı sağladı. •Benzer şekilde MONALEESA-2 faz 3 çalışmasında ribosiklib(VALAMOR)+letrozole e karşı letrozol+plasebo Hormone Receptor-Positive, HER2-negative ileri meme kanseri hastalarında çalışıldı. Benzer şekilde 10 aya aşkın PFS artışı sağlamıştır.

10.05.2020 tarihinden itibaren sut meme kanseri hastalarında REAMPLA,VALAMOR kullanımını onaylamış bulunmaktadır.